剧情被分成“死别”、“生离”、“聚散”三部分。第一部分以梅兰芳初露锋芒和老艺人十三燕梨园争霸的故事为主；第二部分主要是梅兰芳邂逅红颜知己孟小东，但因为种种原因不得不分开的情节；第三部分则是本片讲故事的线索人物、梅兰芳的好友邱如白在抗战时期以及梅兰芳逝世前与他的恩怨纠葛。

从梁朝伟到王力宏再到黎明，《梅兰芳》的主角人选一直备受关注，北京出生的黎明最终获得剧组青睐，成为出演京剧大师梅兰芳的最佳人选。